La malattia di Krabbe

La Malattia di Krabbe o Leucodistrofia a cellule globose è una patologia rara a ereditarietà autosomica recessiva che colpisce il sistema nervoso di 1 bambino ogni 100000 nati. É causata da mutazioni a carico del gene che codifica per la Galattosilceramidasi (GALC), un enzima molto importante per il mantenimento della guaina mielinica dei neuroni.

La guaina mielinica e il ruolo della galattosilceramidasi nel sistema nervoso

La guaina mielinica è costituita dalle estroflessioni della membrana di cellule specializzate, gli oligodendrociti nel Sistema Nervoso Centrale e le cellule di Schwann nel Sistema nervoso periferico, che si avvolgono a spirale attorno agli assoni dei neuroni, formando uno strato lipidico isolante che favorisce la trasmissione degli impulsi nervosi. La formazione di questa struttura è fondamentale per lo sviluppo del sistema nervoso e inizia nelle ultime fasi della gravidanza, ha un suo picco tra i 6 e gli 8 mesi dopo la nascita, ma continua per tutta l’infanzia e parte dell’adolescenza.

La galattosilceramide e i duoi derivati, sono i principali componenti dalla guaina mielinica e vengono prodotti dagli oligodendrociti e dalle cellule di Shwann. Nei lisosomi di queste cellule, gli organelli nei quali vengono degradate le molecole, è presente l’enzima Galattosilceramidasi che si occupa per l’appunto di “rompere” questo sfingolipide in due molecole, il galattosio e la ceramide, in modo da renderle disponibili per la sintesi di nuove componenti della mielina in un fisiologico precesso di turnover. La galattosilceramide non è l’unico substrato di GALC, perché nel cervello è presente anche un altro lipide, la psicosina, che fisiologicamente si trova in concentrazioni molto basse grazie all’azione catabolica di quest’enzima.

Patogenesi

Nei pazienti affetti dalla Malattia di Krabbe il deficit di GALC porta ad una mancata degradazione della galattosilceramide e della psicosina che iniziano a raggiungere delle concentrazioni più alte del normale; per questo motivo la Malattia di Krabbe è inclusa in un gruppo di patologie nelle quali si ha l’accumulo di molecole a causa di deficit di enzimi lisosomiali: le malattie da accumulo lisosomiale.

L’aumento della concentrazione delle due molecole innesca processi patogenetici diversi, ma correlati:

• L’accumulo di galattosilceramide media il reclutamento delle cellule della microglia, un tipo di macrofagi tissutali specializzati che svolgono il ruolo di “spazzini” del sistema nervoso, ripulendolo dalle sostanze di scarto. A causa dell’elevata concentrazione raggiunta dai lipidi , queste cellule non riescono ad eliminarli e li accumulano all’interno di grossi granuli, trasformandosi nelle cellule globose che danno il nome alla patologia. Contemporaneamente le cellule della glia possono innescare un processo infiammatorio locale che porta alla distruzione della mielina.
• Contemporaneamente l’accumulo di psicosina all’interno degli oligodendrociti e delle cellule di Shwann ha un potente effetto tossico su queste cellule che vanno incontro ad apoptosi, ovvero a morte cellulare. Questa causa una progressiva perdita dello strato di mielina(leucodistrofia) che altera in maniera significativa la funzionalità dei nervi ed è responsabile della maggior parte dei sintomi. Contemporaneamente vengono rilasciati frammenti di mielina nel tessuto causando un importante stato infiammatorio e la reclutazione di altre cellule della microglia.

Clinica

La Malattia di Krabbe è una malattia neurodegenerativa che colpisce sia il sistema nervoso centrale che quello periferico i cui sintomi sono principalmente legati alle alterazioni della capacità dei neuroni di trasmettere gli impulsi nervosi. Il cervelletto è uno dei centri nervosi maggiormente coinvolti, infatti i pazienti presentano spesso una mancata coordinazione e programmazione dei movimenti (atassia). Altri sintomi caratteristici sono l’ipersensibilità all’ambiente esterno, la perdita della vista e dell’udito, le crisi epilettiche e il progressivo declino delle capacità motorie. Negli stadi finali della malattia il paziente si trova in uno stato vegetativo e la morte solitamente sopraggiunge in seguito a collasso respiratorio. In base all’età di insorgenza dei sintomi vengono distinte diverse forme della Malattia di Krabbe:

• Forma infantile: esordio entro i 6 mesi di vita e morte entro i due anni.
• Forma tardo infantile: esordio trai 6 mesi e i 3 anni e morte circa dopo due/tre anni.
• Forma giovanile: esordio trai 3 e gli 8 anni e morte circa dopo due/tre anni.
• Forma adulta: esordio oltre i 20 anni, solitamente la progressione è più lenta e i sintomi meno gravi; in alcuni casi i pazienti hanno una durata della vita normale.

Terapia

Allo stato attuale delle conoscenze non esiste cura per questa patologia e la maggior parte dei trattamenti ha come principale obiettivo il controllo dei sintomi. Per questo motivo i pazienti affetti da Malattia di Krabbe spesso sono sottoposti ad terapia farmacologica anticonvulsivante per trattare le crisi epilettiche e affrontano sedute di fisioterapia per contrastare la perdita del tono muscolare e delle funzionalità motorie.

Recentemente sono stati condotti diversi studi clinici che hanno dimostrato come il trapianto di cellule staminali, sia di origine cordonale che di origine ematopoietica, possa ritardare la progressione della malattia in pazienti con la forma adulta della Malattia di Krabbe. È stato osservato, inoltre, che il medesimo trattamento può ritardare l’insorgenza dei sintomi e alleviarne la gravità anche in pazienti con la forma infantile, a patto che la malattia non si sia ancora manifestata clinicamente. Il razionale di questa terapia risiede nel fornire delle cellule sane da donatore che ripopolino i tessuti, tra cui quello nervoso, e che siano una fonte endogena di galattosilceramidasi, la quale può essere internalizzata dagli oligodendrociti e dalle cellule di Schwann, ripristinando la funzione fisiologica di queste cellule.

Considerato il moderato successo ottenuto dalle terapie precedentemente descritte, la comunità scientifica è continuamente all’opera per trovare nuovi approcci terapeutici più efficaci e possibilmente risolutivi per il trattamento di questa patologia. Tra gli approcci più promettenti:

• Terapia genica utilizzando vettori virali (lentivirus e virus adeno-associati) che “iniettino” all’interno delle cellule malate una copia sana del gene, ripristinando la produzione di galattosilceramidasi funzionante.
• Trattamento con inibitori degli enzimi che sono coinvolti nella biosintesi della ceramide, il precussore la galattosilceramide e della psicosina, riducendone la concentrazione all’interno del sistema nervoso.
• Utilizzo di Chaperoni chimici, delle proteine che sono in grado di ripiegare e riattivare degli enzimi non funzionanti. L’utilizzo di questo approccio è altamente mutazione-specifico e necessita che la mutazione non causi la mancata sintesi di galattosilceramidasi, ma piuttosto la produzione di enzimi con una struttura compromessa.
• Terapie di rimpiazzo enzimatico (enzyme replacement therapy, ERT) che consistono sintetizzare l’enzima in laboratorio e iniettarlo nel pazienteo per via endovenosa o intratecale.

Diagnosi

La diagnosi della Malattia di Krabbe viene generalmente fatta in seguito ad un’analisi clinica neurologica condotta su pazienti che presentano i sintomi descritti precedentemente, successivamente confermata da test di laboratorio.

Il primo test clinico al quale sono sottoposti i pazienti sintomatici è un test della conducibilità nervosa, in modo da valutare il livello di compromissione della funzionalità dei nervi, al quale possono seguire delle analisi di imaging per valutare lo stato della mielina, tra cui analisi diRisonanza Magnetica Nucleare (MRI) e Tomografia Computerizzata (CT).

Le indagini devono essere comunque accompagnate da test di tipo genetico e biochimico per confermare la presenza delle alterazioni molecolari tipiche della malattia. Il principale test biochimico consiste nel valutare l’attività dell’enzima GALC del paziente estraendolo dai globuli bianchi isolati da un prelievo sanguigno: un’attività più bassa del normale è indicativa della Malattia di Krabbe. Per quanto riguarda il test genetico, solitamente si analizza il profilo mutazionale del gene nel paziente mediante tecniche di PCR, in modo da evidenziare l’eventuale presenza di mutazioni note che possono dare informazioni sulla prognosi.

Per concludere, parlando di diagnostica della Malattia di Krabbe, non bisogna scordarsi di un importante capitolo: quello della diagnosi prenatale. Come precedentemente detto, l’unico trattamento clinico attualmente disponibile capace di migliorare la qualità della vita dei pazienti è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o cordonali ed è possibile solo nel caso in cui venga effettuato prima dell’insorgere dei sintomi. Per questo motivo, alle coppie che presentano una storia familiare della malattia, è altamente consigliato predisporre delle analisi genetiche e biochimiche anche sulle cellule del feto, ottenibili attraverso una normale amniocentesi.

Matteo Ulisse Puglisi

Biotecnologo medico