Il gene APC e le poliposi familiari

Adenomatous Polyposis Coli (APC) è un gene oncosoppressore (ovvero, con un ruolo anti-tumorale) che riveste molteplici e importanti funzioni. In particolare, APC codifica una proteina che regola l’adesione e la capacità di migrazione delle cellule, e controlla la replicazione cellulare [1]. Mutazioni somatiche sporadiche (non ereditarie) o la perdita di funzione del gene APC sono eventi precoci che portano a sviluppare cancro al colon.

Mutazioni germinali (ereditarie) dello stesso gene sono la causa dell’insorgenza di un gruppo di sindromi rare a trasmissione autosomica-dominante: la Poliposi Adenomatosa Familiare(FAP) e la sua versione attenuata (AFAP), la sindrome di Gardner e la sindrome di Turcot. Le sindromi di Gardner e Turcot erano inizialmente considerate malattie distinte dalla FAP, fino a quando la loro origine fu collegata alla mutazione dello stesso gene [2, 3].
Ad oggi sono state riscontrate più di 300 diversi tipi di mutazione su APC che portano ad una delle malattie associate. Una correlazione tra la particolare mutazione e la malattia che poi si manifesta esiste ma non è sempre predittiva [4]. Molte delle informazioni disponibili sulle patologie legate alle mutazioni di APC sono state derivate grazie a modelli sperimentali di topi con diverse mutazioni dello stesso gene (tutti con sviluppo di tumori intestinali) [5, 6, 7, 8].
Inoltre, più recentemente, è stato osservato che un quadro patologico attenuato ma simile a quello derivante dalle mutazioni su APC può originarsi da mutazioni a carico di un altro gene, MUTYH, causa di una FAP a trasmissione autosomica-recessiva [9].

La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una sindrome tumorale con un’incidenza stimata di 3-10 nati ogni 100 mila per l’Europa [4]. E’ caratterizzata dall’insorgenza, a partire da circa 16 anni di età e con piena penetranza entro i 35 anni, di un alto numero (centinaia-migliaia) di polipi precancerosi nel colon che portano, se non trattati, allo sviluppo di cancro colorettale nel 93% dei pazienti entro i 50 anni [10]. I tumori al colon provocati dalla FAP costituiscono l’1% dei tumori colorettali a livello globale.

La Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata (AFAP) è associata ad un’insorgenza più tardiva e più limitata di polipi (decine-centinaia), e da un minore (seppur consistente) rischio di tumore del colon-retto. Si calcola che in questo caso il rischio di cancro al colon sia del 70% ad 80 anni [11]. Nel caso dell’AFAP è più difficile stimare l’incidenza poiché, a causa del minor numero di polipi e del minor rischio di tumore, probabilmente un certo numero di casi non viene diagnosticato [11].
Entrambe le forme della sindrome possono inoltre portare in misura variabile ad altre patologie in distretti diversi dal colon, come polipi gastrici o duodenali (nel 90% dei pazienti), osteomi, alterazioni dentali, ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina (CHRPE), tumori desmoidi e tumori a carico della tiroide, del fegato, dei dotti biliari e del sistema nervoso centrale [4].

Quando, oltre ai polipi del colon tipici della FAP, sono prominenti osteomi, malformazioni dentarie e lesioni desmoidi (in particolare fibromi diffusi su scalpo, spalle, braccia e schiena) si parla di una variante della FAP denominata sindrome di Gardner [12].

La presenza invece di polipi al colon ascrivibili a FAP e di tumori del sistema nervoso centrale [13] è associata ad una variante di FAP denominata sindrome di Turcot. Questa sindrome può in realtà essere causata dalla mutazione di due diversi geni. In alcuni casi la sindrome di Turcot deriva dalla mutazione di APC e causa generalmente lo sviluppo di medulloblastomi; in altri la sindrome è dovuta alla mutazione di geni implicati nel riparo dei danni al DNA (come hPSM2 o hMLH1), e provoca l’insorgenza di glioblastomi [3].

Ciascuna di queste malattie può venire diagnosticata nel momento in cui diviene sintomatica, a meno che non siano già noti altri casi in famiglia e siano stati pertanto eseguiti test genetici per verificare la presenza della mutazione nei consanguinei. Generalmente ai pazienti a partire dai vent’anni di età, per prevenire l’insorgenza di lesioni maligne, viene proposta la rimozione del tratto del colon-retto (proctocolectomia totale) o del tratto tra l’ileo e il retto (anastomosi ileo-rettale). Grazie agli avanzamenti nelle tecniche chirurgiche, nella maggioranza dei casi l’ileostomia (l’apertura dell’ileo sull’addome per consentire l’evacuazione, il cosiddetto “sacchetto”) non è più necessaria [4]. Inoltre, può venire prescritta una terapia coadiuvante a base di Celecoxib, in grado di portare alla regressione dei polipi [14]. Ad ogni modo a tutti i pazienti sono prescritti controlli regolari con endoscopia (con eventuale rimozione dei polipi) ad intervalli variabili di un anno o meno a seconda del numero e della gravità delle lesioni. Le visite endoscopiche sono necessarie anche per prevenire lo sviluppo di carcinomi duodenali e periampollari, i tumori più comuni nei pazienti che sono stati sottoposti a chirurgia preventiva del colon.

E’ inoltre opportuno monitorare attentamente anche l’eventuale comparsa e sviluppo di tumori desmoidi (neoplasie dei tessuti molli, generalmente della parete addominale/toracica), che compaiono circa nel 10% dei pazienti e sebbene benigni possono causare la compressione di altri organi o vasi sanguigni [4].

Segnaliamo il canale youtube (https://www.youtube.com/user/FAPulousTV) di una paziente americana affetta da FAP, che si è impegnata a spiegare com’è convivere con questa rara patologia raccontando la propria esperienza su molti aspetti di vita quotidiana. Il canale è supportato anche da una pagina Facebook. (https://facebook.com/Fapuloustv).

Agnese Collino

Comitato Scientifico Pro-Test Italia

[1] Galiatsatos, P., and Foulkes, W.D. (2006). Familial Adenomatous Polyposis. Am J Gastroenterol; 101:385–398.

[2] Bisgaard M.L., and Bülow S. (2006). Familial adenomatous polyposis (FAP): genotype correlation to FAP phenotype with osteomas and sebaceous cysts. Am J Med Genet A.;140(3):200.

[3] Hamilton, S.R., Liu, B., Parsons, R.E., Papadopoulos, N., Jen, J., Powell, S.M., Krush, A.J., Berk, T., Cohen, Z., Tetu, B., Burger, P.C., Wood, P.A., Taqi, F., Booker, S.V., Petersen, G.M., Offerhaus, G.J.A., Tersmette, A.C., Giardiello, F.M., Vogelstein, B., and Kinzler, K.W. (1995). The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med; 332:839–47.

[4] Half, E., Bercovich, D., and Rozen, P. (2009). Familial Adenomatous Polyposis. Orph J Rare Dis; 4:22.
[5] Moser, A.R., Pitot, H.C., and Dove, W.F. (1990). A dominant mutation that predisposes to multiple intestinal neoplasia in the mouse. Science; 247(4940):322–4.

[6] Fodde, R., Edelmann, W., Yang, K., van Leeuwen, C., Carlson, C., Renault, B., Breukel, C., Alt, E., Lipkin, M., Khan, P.M., and Kucherlapati, R. (1994). A targeted chain-termination mutation in the mouse Apc gene results in multiple intestinal tumors. PNAS; 91(19):8969–73.

[7] Oshima, M., Oshima, H., Kitagawa, K., Kobayashi, M., Itakura, C., and Taketo, M. (1995). Loss of Apc heterozygosity and abnormal tissue building in nascent intestinal polyps in mice carrying a truncated Apc gene. PNAS; 92(10):4482–6.

[8] Aoki, K., Tamai, Y., Horiike, S., Oshima, M., and Taketo, M.M. (2003). Colonic polyposis caused by mTOR-mediated chromosomal instability in Apc+/Delta716 Cdx2+/- compound mutant mice. Nat Genet; 35(4):323–30.

[9] Sieber, O.M., Lipton, L., Crabtree, M., Heinimann, K., Fidalgo, P., Phillips, R.K., Bisgaard, M.L., Orntoft, T.F., Aaltonen, L.A., Hodgson, S.V., Thomas, H.J., and Tomlinson, I.P. (2003). Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. N Engl J Med; 348(9):791–9.

[10]Bussey, H.J.R. (1975). Familial Polyposis Coli. Baltimore, The Johns Hopkins University Press.
[11] Neklason, D.W., Stevens, J., Boucher, K.M., Kerber, R.A., Matsunami, N. Barlow, J., Mineau, G., Leppert, M.F., and Burt, R.W. (2008). American founder mutation for attenuated familian adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol; 6:46-52.
[12] Gardner, E.J., and Richards, R.C. (1953). Multiple cutaneous and subcutaneous lesions occurring simultaneously with hereditary polyposis and osteomatosis. Am J Hum Genet; 5:139–47.
[13] Turcot J., Després J.P., and St. Pierre F. (1959). Malignant tumors of the central nervous system associated with familial polyposis of the colon: report of two cases. Dis Colon Rectum; 2:465–8.
[14] Steinbach, G., Lynch, P.M., Phillips, R.K., Wallace, M.H., Hawk, E., Gordon, G.B., Wakabayashi, N., Saunders, B., Shen, Y., Fujimura, T., Su, L.K., and Levin, B. (2000). The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med; 342:1946-1952.