Dare i numeri sugli effetti collaterali (parte I)

“100.000 morti all’anno negli Stati Uniti e 197.000 morti all’anno in Europa per eventi avversi a farmaci”

Questi sono numeri che fanno impressione a chiunque e che vengono ripetuti da sempre da chi è contrario alla sperimentazione animale per giustificare dal punto di vista scientifico l’inutilità del modello animale. Numeri che però presi da soli hanno ben poco significato, se non inseriti in un determinato contesto e spiegati accuratamente. Numeri che possono derivare da errori di impostazione di uno studio. Numeri che andrebbero spiegati per non semplificare troppo i concetti. Ma questo raramente avviene proprio perché si cerca di coinvolgere il lettore con motivazioni emotive più che razionali, ragion per cui spesso troviamo accanto a questi numeri declamazioni filippiche contro le case farmaceutiche, contro chi non dice questa verità e numerosi inviti ad informarsi veramente. Peccato che quest’ultimo appello non venga  seguito nemmeno da coloro che utilizzano questi dati per argomentare una tesi.

Semplificando il concetto, usare questi numeri presi da soli, senza inserirli nel contesto da cui provengono, sarebbe un po’ come dire, arbitrariamente, che le macchine sono pericolose e da abolire solo perchè nel 2012 ci sono stati circa 187.000 incidenti stradali (Dati ISTAT). Questo dato da solo, infatti, non indica il numero di incidenti mortali, la tipologia di incidente (paradossalmente anche un lieve tamponamento lo è) o se l’incidente è stato provocato da una distrazione o in seguito ad assunzione di bevande alcoliche; eppure una persona contraria all’uso delle automobili potrebbe seriamente prendere in considerazione questo dato e scrivere che:

“Ogni anno sulle nostre strade avvengono 187.000 incidenti che potrebbero benissimo essere evitati senza l’utilizzo del mezzo “automobile”; al giorno d’oggi abbiamo numerose alternative quali la bicicletta, il motorino o il semplice camminare, azione decisamente più salutare per il nostro organismo”.

Metteteci una musica similseria o drammatica come accompagnamento e il gioco è fatto! Ovviamente chi fa questo gioco non ha interesse ad approfondire l’argomento, così come spesso accade per il lettore ignaro che trasmette questo dato ai suoi conoscenti/amici. Nel secondo caso si tratta di fiducia a volte mal riposta in una fonte, nel primo caso può trattarsi anche di una scelta volontaria per evitare di sbattere il naso in dati contraddittori rispetto alla tesi iniziale.

Torniamo ai due dati iniziali e proviamo ad analizzarli per bene.

Partiamo dal dato europeo, 197.000 morti all’anno per eventi avversi a farmaci. Questo dato, seppur impressionante, è un dato generico e non ci rivela diverse sfaccettature fondamentali:
1) Gli eventi avversi che si sono verificati e hanno causato il decesso della persona sono legati a comportamenti ignoti o bizzarri del farmaco o sono legati ad effetti conosciuti, legati alla farmacodinamica (ossia la modalità con cui agisce un farmaco) e che quindi i medici conoscono?
2) Questi effetti collaterali sono dovuti ad un solo farmaco o a diversi farmaci?
3) Quale popolazione è maggiormente interessata? Bambini, adulti o anziani?
4) Da che malattie erano colpiti questi pazienti? Si trattava di pazienti in terapia cronica per determinate patologie degenerative o di pazienti che avevano assunto occasionalmente un farmaco?

E soprattutto:

5) Che farmaci sono coinvolti? Principi attivi nuovi o molecole già note?

E’ importante rispondere a queste domande per capire se gli eventi avversi e i decessi che vi sono stati erano in parte prevedibili e quindi potenzialmente prevenibili da parte del medico e, soprattutto, del paziente. Allo stesso tempo rispondere a questo quesito potrebbe aiutarci a capire se l’effetto collaterale può essere considerato “colpa” di un ingranaggio di un processo quale la sperimentazione di un farmaco o un limite delle metodiche attuali di sviluppo di una molecola.
Uno studio del BMJ del 2004 [1] ha preso in considerazione una popolazione di circa 19.000 pazienti che hanno avuto accesso a due grandi ospedali britannici per valutare quanti di questi accessi erano legati ad eventi avversi a farmaci; dalla popolazione in studio sono stati esclusi i pazienti che hanno sbagliato a prendere il farmaco, chi deliberatamente ha assunto una quantità eccessiva di farmaco e quelli con scarsa compliance, ossia che non seguono in modo preciso la terapia per diverse motivazioni, spesso psicologiche. Grazie a questa scelta fatta a priori dagli autori ci si è potuti concentrare sugli effetti collaterali che non sono dovuti ad errori, volontari o non, del paziente; di questi circa 19.000 pazienti, solo il 6,5% (1225 pazienti) ha avuto accesso agli ospedali in seguito ad eventi avversi a farmaci.

Di questi 1225 pazienti possiamo dire che:

• Avevano un’età media maggiore rispetto agli altri pazienti (76 anni vs 66 anni). Questo dato viene confermato anche da altri studi, tra cui questa review [5] di Beijer e collaboratori che ha preso in considerazione 68 studi riguardanti proprio gli effetti avversi da farmaci e dove si è osservato che il rischio di ricovero, in seguito ad ADR (Adverse Drug Reactions) è 4 volte maggiore nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani;
• Nell’80% dei casi gli effetti avversi avevano direttamente causato il ricoveromentre nel rimanente 20% erano stati riscontrati in modo casuale durante gli esami di routine, anche se potrebbero aver in qualche modo contribuito al ricovero secondo gli autori;
• Il 95% degli effetti collaterali osservati erano legati ad effetti dose-dipendenti(legati quindi alla quantità di farmaco che una persona assume), mentre solo il 5% era dovuto ad altri effetti (non dose-dipendenti, tempo-dipendenti, fallimento della terapia,…);questo dato è particolarmente significativo in quanto gli effetti dose-dipendenti sono per definizione prevedibili (in quanto legati a dei meccanismi già noti al momento dello sviluppo di un farmaco e su cui la molecola stessa va ad agire) e perciò noti al medico che li prescrive. Lo stesso studio infatti ci dice che il 72% di questi effetti avversi erano evitabili, proprio per questa ragione, dato confermato anche da altri studi fatti sempre nel Regno Unito e in Francia [2] [3], dove gli effetti avversi erano prevenibili rispettivamente nel 67% e nell’80% dei casi;
• Il 2,3% (28 pazienti) sono deceduti a seguito dell’evento avverso e le morti da evento avverso a farmaco sono state lo 0,15% di tutte le persone ricoverate; di queste morti, il 54% sono conseguenti a perdite ematiche gastroenteriche, mentre il 61% delle morti è stato causato dall’aspirina, da sola o in associazione. Infatti, andando ad analizzare tutti i farmaci implicati negli eventi avversi (non solo quelli con esito mortale) si possono osservare come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) abbiano un ruolo di primo piano (29,6%), seguiti dai diuretici (27,3%) e dal Warfarin (10,5%); inoltre concentrandosi  sulle molecole singole viene messo in evidenza il fatto che nella maggior parte dei casi sono coinvolti principi attivi in commercio già da molti anni;
• Le interazioni, infine, si sono osservate nel 16,6% dei casi; ma, come osservato in alcuni commenti allo studio stesso, non sono state tenute conto le interazioni legate ad abitudini (il consumo di alcool) o legate all’uso di altri prodotti quali integratori alimentari e prodotti erboristici, che possono pesantemente influire sul metabolismo di un farmaco. Un classico esempio che non molti conoscono è il succo di pompelmo, che ha la capacità di inibire il citocromo P450, coinvolto nel metabolismo di molti farmaci, e di aumentare di conseguenza la concentrazione plasmatica dei predetti farmaci, e quindi gli effetti collaterali (una lista dei farmaci coinvolti in questo fenomeno la potete trovare qui [4]).

Da questo studio perciò possiamo ben vedere come la questione degli effetti avversi sia molto più complessa di quella che spesso viene raccontata e usata per giustificare determinate posizioni; dipende infatti da tantissimi fattori, che possono essere in parte controllabili e in parte no.
Ma quali sono questi fattori controllabili che possono influire sull’effetto di un farmaco su una persona rispetto ad un’altra?

Un lavoro, già citato [2], ci può aiutare ad avere le idee un po’ più chiare sulla questione; in questo studio sono stati presi in considerazione circa 4100 accessi ospedalieri di pazienti che sono stati visitati in piccola parte dal medico (circa 300) e i rimanenti dal farmacista ospedaliero (figura che nel Regno Unito è formata anche sugli effetti collaterali dei farmaci); il 6,5% di questi pazienti ha avuto un accesso ospedaliero legato ad ADR e il 67% di questi era prevenibile; ma si è voluti andare oltre e vedere a cosa erano dovuti questi effetti avversi prevenibili e si è visto che:

• il 35% di questi era collegato alla prescrizione del farmaco; tra i farmaci più coinvolti troviamo i già citati FANS e gli antiaggreganti, con i loro effetti più comuni e noti;
• il 30% era causato da un errato monitoraggio della terapia;
• il 26% infine alla compliance del paziente alla terapia stessa.

Da questo studio si può intuire un concetto che spesso viene relegato in secondo piano quando si parla di effetti collaterali ai farmaci, ossia che questi non sempre vengono prescritti, somministrati o assunti in modo corretto e dietro a questi eventi avversi spesso ci può stare una gestione poco attenta di una terapia.
Facciamo un paio di esempi: prendiamo un paziente anziano in politerapia con più farmaci che deve assumere per diverse patologie; un medico sa che questi farmaci potrebbero interagire tra di loro e quindi dovrebbe scegliere i principi attivi che possono adattarsi bene a questa situazione; purtroppo questa si tratta spesso di una situazione ideale ed in molti casi è inevitabile che si presenti un effetto collaterale dovuto all’interazione di più farmaci che non possono essere sostituiti o eliminati, anche a fronte di una buona gestione del paziente in politerapia. Il medico spesso si trova a dover comunque dare un farmaco, sapendo che si potranno verificare effetti collaterali, a fronte di un vantaggio nella terapia della malattia stessa. Si tratta del famoso rapporto beneficio/rischio che ogni professionista dell’ambito sanitario valuta quotidianamente nel compiere le proprie scelte.

Un altro esempio può essere un paziente che decide di interrompere spontaneamente una terapia antibiotica solo perché riferisce di stare meglio, o il paziente che si dimentica di prendere il suo quarto di pastiglia di Warfarin quotidiano; questi due casi si ricollegano al concetto della scarsa compliance, di cui avevo già accennato prima, con cui spesso il medico deve “lottare”; e non mi riferisco solo alla terapie farmacologiche ma anche alle indicazioni riguardanti la prevenzione che si può attuare in certe malattie: penso sia capitato a tutti di sentire qualcuno dire che si era dimenticato di prendere la pastiglia dell’antibiotico con cui è in terapia o la ragazza che si è dimenticata di prendere una pastiglia del blister mensile, chiedendosi se questo potrà avere conseguenze o se potrà prenderla più tardi. Ovviamente l’aver dimenticato una pastiglia nei due esempi appena citati, nella maggior parte dei casi, non avrà conseguenze ma proviamo a ripensare al paziente anziano che non assume il Warfarin: se questo succede spesso e volentieri, la terapia non sarà efficace e questo potrà avere conseguenze sul suo stato di malattia e sull’evoluzione della stessa. E il fallimento stesso della terapia viene considerato come un effetto avverso, non un evento distinto.
Ma queste e altre problematiche sono sentite anche a livello internazionale? L’OMS lo dice chiaramente, parlando della farmacovigilanza:

 Worldwide more than 50% of all medicines are prescribed, dispensed or sold inappropriately, and 50% of patients fail to take them correctly [6]

Ovvero, a livello mondiale più del 50% dei farmaci viene prescritto, somministrato o venduto in modo inappropriato e il 50% dei pazienti lo assume in modo errato. Facciamo un esempio “divertente” su quest’ultima affermazione: conoscete il Tantum Rosa? Per chi non lo sapesse, si tratta di un prodotto per lavaggi vaginali in caso di infiammazione; se ci fate caso nelle indicazioni sulle modalità d’uso è stato inserito, anche a livello pubblicitario, un disclaimer che dice chiaramente di non ingerire il prodotto; ora, sono quasi sicuro del vostro pensiero a leggere queste parole :

 “Ma perché tutto questo? Se è un lavaggio vaginale è ovvio che la gente non se lo beve!”

Purtroppo la nota è stata inserita, anche a livello pubblicitario, perché la gente pensando al Tantum Verde credeva di dover ingerire anche questo prodotto; e purtroppo si sono verificati pure dei casi di intossicazione legati a questa vicenda! [7]

Nel prossimo articolo approfondiremo l’origine del secondo dato che spesso viene usato da chi vuole impropriamente collegare effetti collaterali e sperimentazione animale.

[1] Munir Pirmohamed, Sally James, Shaun Meakin, Chris Green, Andrew K Scott, Thomas J Walley, Keith Farrar, B Kevin Park, Alasdair M Breckenridge Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients BMJ 2004 Jul 3;329(7456):15-9

[2] Howard RL, Avery AJ, Howard PD, Partridge M Investigation into the reasons for preventable drug related admissions to a medical admissions unit: observational study. Qual Saf Health Care2003;12:280–5.

[3] Lagnaoui R, Moore N, Fach J, Longy-Boursier M, Begaud B Adverse drug reactions in a department of systemic diseases-oriented internal medicine: prevalence, incidence, direct costs and avoidability. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:181–6

[4] http://www.farmacovigilanza.org/fitovigilanza/corsi/200610-01.asp

[5] Beijer HJ1, de Blaey CJ Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies. Pharm World Sci. 2002 Apr;24(2):46-54

[6] http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/PV_fast_facts/en/

[7] http://www.corriere.it/salute/10_luglio_28/lavanda-vaginale-intossicati_54c7d846-9a5d-11df-8969-00144f02aabe.shtml

Dott. Marco Delli Zotti
Comitato Scientifico Pro-Test Italia