Glicogenosi

Si definiscono come glicogenosi una serie di malattie genetiche caratterizzate da un deficit di diversi enzimi che vanno ad interferire su diversi livelli nel metabolismo del glicogeno, provocandone l’accumulo patologico e conseguentemente danni a diversi tessuti.

Cos’è il glicogeno? Si tratta di una molecola sintetizzata dal nostro organismo principalmente a livello epatico e muscolare ma se possiamo trovarla anche a livello cardiaco, renale e nel tessuto adiposo. E’ un polimero del glucosio, ossia una molecola composta da tante molecole di glucosio (simile all’amido) che ha una funzione principalmente di riserva energetica: in caso di necessità infatti l’organismo può velocemente scomporre questa molecola per ottenere del glucosio da poter utilizzare immediatamente come fonte energetica; questo avviene nelle prima fasi, per esempio, di uno sforzo fisico, in cui il glicogeno viene degradato e consumato nei primi 20-30 minuti di attività per poi lasciare il posto alla degradazione dei lipidi ed eventualmente alle proteine a scopo energetico.

In questo gioco di “costruzione” e “distruzione” del glucosio sono coinvolti un gran numero di enzimi, ognuno con uno scopo ben preciso e fondamentale, come possiamo vedere nello schema sotto riportato per quanto riguarda la sintesi del glicogeno.

Esistono condizioni di origine genetica per cui alcuni enzimi che interessano il metabolismo di questa molecola vengono a mancare, provocando sintomi diversi legati all’incapacità di poter utilizzare il glicogeno come fonte energetica e all’accumulo di glicogeno stesso nei tessuti che lo utilizzano, con i danni che ne conseguono.
Sono malattie quasi tutte autosomiche recessive, ossia i genitori devono essere entrambi portatori di un allele mutato per poter avere un figlio malato, tranne la forma VII che invece è legata al cromosoma X; la loro incidenza generale è di circa un paziente ogni 20-25.000 persone.

Ogni deficit enzimatico si manifesta dal punto di vista clinico in modo diverso a seconda della funzione dell’enzima stesso mancante e quindi possiamo avere delle glicogenosi epatiche, con accumulo di glicogeno nel fegato, glicogenosi muscolari quando l’accumulo si osserva nei muscoli e le glicogenosi a fisiopatologia particolare.

Nel primo gruppo possiamo trovare la glicogenosi di tipo Ia (Malattia di Von Gierke) con deficit dell’enzima glucosio 6-fosfato deidrogenasi, la glicogenosi di tipo Ib con deficit dell’enzima G6P translocasi microsomiale, la glicogenosi di tipo III (Malattia di Cori) con deficit dell’enzima deramificante, la glicogenosi di tipo VI (Malattia di Hers) con deficit dell’enzima fosforilasi epatica e la glicogenosi di tipo VIII con deficit dell’enzima fosforilasi b chinasi; questo primo gruppo di malattie si caratterizzano per l’ipoglicemia, causata dall’incapacità di liberare glucosio durante il digiuno da parte del fegato, e dall’epatomegalia, ossia dall’aumento di dimensioni del fegato legato all’accumulo del glicogeno; altri segni laboratoristici che possono manifestarsi sono l’iperlipidemia, ossia l’aumento dei grassi in circolo legata alla lipolisi (degradazione dei grassi accumulati) che viene stimolata dalla condizione di digiuno, e l’iperuricemia, ovvero l’aumento del livello di acido urico nel sangue conseguente ad un aumento della degradazione delle proteine, risultato anch’esso del digiuno e che può portare ad un quadro di gotta se non controllata; questi ultimi due meccanismi si hanno in quanto il nostro organismo, senza possibilità di avere zuccheri in circolo, cerca di ricavare glucosio da altre fonti quali i grassi e le proteine, demolendo queste molecole. I quadri clinici in questo gruppo tendo ad essere diversi, a seconda dell’enzima coinvolto con manifestazioni più gravi nel tipo I rispetto al tipo III per esempio.

Nel secondo gruppo delle glicogenosi (di tipo muscolari) troviamo la glicogenosi di tipo V(Malattia di McArdle) con deficit dell’enzima fosforilasi muscolare e la glicogenosi di tipo VIIcon deficit dell’enzima fosfofruttochinasi muscolare; questo gruppo di malattie si caratterizza per la presenza di sintomi legati alla difficoltà di utilizzare il glucosio come substrato energetico per i muscoli, con conseguenti crampi, dolori muscolari e aumento degli enzimi muscolaridopo l’esercizio fisico, causato dal danno muscolare da accumulo di glicogeno e da carenza energetica.

Infine nell’ultimo gruppo troviamo la glicogenosi di tipo II (Malattia di Pompe), con deficit dell’enzima alfa-glucosidasi lisosomiale, e la glicogenosi di tipo IV (Malattia di Andersen) con deficit dell’enzima ramificante; queste due forme di glicogenosi rappresentano le forme più gravi di malattia.
Nella Malattia di Pompe, i sintomi sono l’ipotonia della muscolatura scheletrica (tono muscolare ridotto) con debolezza che interessa anche il diaframma, la cardiomegalia(ingrandimento patologico del cuore) e l’epatomegalia; la malattia ha una pessima prognosi e il malato solitamente muore per scompenso cardiaco nei casi in cui la malattia si manifesta precocemente (tra i primi mesi ed il 2° anno di vita). Nelle forme ad esordio più tardivo le manifestazioni sono più simili ad una distrofia muscolare e la prognosi è più benigna della forma precoce.
Nella Malattia di Andersen si possono avere cirrosi e insufficienza epatica, legate all’accumulo di glicogeno, ipotonia muscolare e stanchezza, difficoltà nella crescita e morte precoce.

Le glicogenosi di tipo epatico e muscolare possono essere trattate con accorgimenti dietetici e comportamentali, nel primo caso con una dieta specifica per evitare l’ipoglicemia con piccoli e frequenti pasti soprattutto a base di carboidrati e con pochi grassi e nel secondo caso evitando sforzi intensi; invece nella Malattia di Pompe e di Andersen la situazione è assai diversa, essendo patologie ben più gravi e che possono portare alla morte entro i primi anni di vita.
Per quanto riguarda la Malattia di Pompe non esistono ancora oggi delle terapie definitive anche se la terapia sostitutiva con enzima sta dando dei risultati incoraggianti; nel 2006 è stato approvato dall’FDA e dall’EMEA il Myozyme, un analogo sostituto dell’enzima mancante, per il trattamento di questa patologia con risultati promettenti e recentemente ad un congresso ad Heidelberg (Germania) [1] di esperti nel campo delle glicogenosi si segnalano un certo numero di molecole in diverse fasi cliniche e non, che potranno arrivare al paziente affiancate o no al Myozyme. Questo farmaco ha dimostrato di poter modificare concretamente la storia clinica della malattia, ritardandone la progressione.
Vengono anche studiati gli chaperoni farmacologici per poter prevenire i danni a livello muscolare; queste molecole associate al Myozyme sono state studiate dal team del Prof. Parenti che nel 2009 ha pubblicato i risultati sulla rivista Molecular Therapy, dimostrando come le due molecole possano agire sinergicamente nel contrastare questa malattia.

L’associazione italiana di riferimento per le glicogenosi è l’AIG (http://www.aig-aig.it)

[1] http://www.aig-aig.it/upload/allegati/igsd_2013_report_pompe.pdf
[2] http://www.aig-aig.it/upload/allegati/1332_ms_06_cronistoria_della_terapia.pdf