Diabete Insipido Nefrogenico

Il diabete insipido nefrogenico è una malattia caratterizzata da un’eccessiva produzione di urina (poliuria) e conseguente sete intensa (polidipsia), causata dall’incapacità del rene di concentrare l’urina.

I reni sono principalmente organi escretori ma svolgono anche altre funzioni: regolano la concentrazione di elettroliti nel sangue, contribuiscono al mantenimento del pH ematico, svolgono funzioni endocrine e partecipano alla regolazione del volume dei liquidi corporei mediante vari meccanismi. È proprio l’assenza di uno di questi meccanismi che causa l’instaurarsi del diabete insipido nefrogenico.

Il nostro corpo è continuamente sottoposto ad un’oscillazione del livello di liquidi in esso contenuti: perdiamo liquidi con la sudorazione, con la respirazione, con l’urina, con le feci… Tutto ciò che è perso deve però essere recuperato perchè il nostro organismo, a partire dalle cellule sino agli apparati, ha bisogno di acqua per vivere e per poter svolgere tutte le sue funzioni.

Per fare in modo che questo equilibrio sia mantenuto il nostro corpo utilizza alcune strategie. Una di queste consiste in un “dialogo” con la neuroipofisi, una porzione dell’ipofisi che è una ghiandola endocrina situata alla base del cervello che produce vari ormoni.

Quando il livello di liquidi cala (Figura 1), la neuroipofisi viene stimolata a rilasciare un ormone, la vasopressina o ormone antidiuretico (ADH). Questo ormone agisce in modo particolare a livello del rene provocando l’escrezione di urine concentrate, in modo tale da ridurre al minimo la perdita di acqua. Agisce anche a livello del sistema nervoso centrale stimolando la sete. Se l’equilibrio idrico viene ripristinato, la secrezione di ADH viene  a ridursi in modo proporzionale. A questo punto se beviamo troppo il livello di liquidi può anche salire più del necessario e il rene risponderà producendo urina diluita, in modo tale da eliminare l’eccesso e garantire la stabilità, ossia l’omeostasi dell’organismo. La perdita dell’equilibrio idro-salino che si instaura nel diabete insipido nefrogeno si traduce nella perdita dell’omeostasi dell’intero organismo!

Perché “diabete“?

Il termine diabete deriva dalla lingua greca e significa “passare attraverso” e identifica, dunque, tutte quelle patologie caratterizzate da un’esagerata produzione di urina. Il diabete insipido nefrogeno non va quindi confuso con un’altra forma di diabete senza dubbio più conosciuta, il diabete mellito. Nonostante entrambe le patologie abbiano in comune la diuresi eccessiva (più elevata per il diabete insipido nefrogenico, superando anche i 10 L al giorno), esse hanno cause completamente diverse. La poliuria del diabete mellito dipende da un’eccessiva concentrazione di zuccheri nel sangue che, una volta giunti ai reni, vengono eliminati trascinando molta acqua. La poliuria del diabete insipido invece è causata dall’assenza, o ridotta produzione, dell’ADH oppure dall’incapacità di svolgere la sua funzione a livello renale.

Perché “insipido“?

A differenza del diabete mellito caratterizzato, come dice il nome, da urine dolci per la presenza di zuccheri, nel diabete insipido le urine essendo molto diluite non hanno alcun ‘sapore’.

Perché “nefrogenico“?

Il diabete insipido può essere di due tipi:

•  neurogeno: è causato dall’assenza o dalla ridotta produzione dell’ADH a livello di neuroipofisi, che perciò non può quindi svolgere la sua funzione a livello renale. La terapia consiste nella somministrazione di un analogo sintetico dell’ADH.
•  nefrogenico: è causato dalla mancanza di risposta del rene alla stimolazione con l’ADH.

Quest’ultimo può essere dovuto a:

• Forme ereditarie:

  • mutazioni nel gene localizzato sul cromosoma Xq28, che codifica per il recettore V2 dell’ADH (90% dei casi). La disfunzione del recettore fa sì che l’ADH non possa ‘comunicare’ con il rene. È una malattia recessiva legata al cromosoma X: può essere trasmessa solo dalla madre (portatrice sana) ai figli maschi, anche se alcune femmine portatrici potrebbero essere affette.

  • mutazioni nel gene localizzato sul cromosoma 12, che codifica per l’acquaporina-2. Le acquaporine sono trasportatori dell’acqua: normalmente (come mostra la Figura 2), una volta che l’ADH si è legato al suo recettore, comunicando al rene che l’acqua deve essere riassorbita, il rene ‘recluta’ le acquaporine che assorbono l’acqua lasciando l’urina concentrata. In questo caso però vengono a mancare le acquaporine, con tutto quello che ne consegue. Può presentarsi nella forma autosomica dominante (basta ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia, 1% dei casi) o nella forma autosomica recessiva (occorre ereditare due copie alterate del gene da entrambi i genitori, 9% dei casi);

• Forme acquisite (dovute a farmaci, malattie metaboliche, malattie infiltrative etc.).

Le forme ereditarie hanno una prevalenza di 1-2/1.000.000.

Solitamente i sintomi compaiono subito dopo la nascita. Il neonato essendo incapace di palesare la sua sete può incorrere in una grave disidratazione e ipernatremia(concentrazione elevata di sodio nel sangue) che portano a vomito, stipsi, febbre e convulsioni. Se la terapia non viene iniziata precocemente, si può avere un danno cerebrale con ritardo psicofisico permanente.

La terapia consiste nell’adeguata assunzione di acqua, associata ad una dieta a basso contenuto di sodio, utilizzo di diuretici e farmaci antinfiammatori non steroidei. Non esiste dunque una terapia risolutiva per questa malattia, la quale risulta difficile da trattare soprattutto nel neonato e nel bambino. L’approccio per ora utilizzato è comunque in grado di migliorare la qualità di vita di chi ne è affetto.

Una terapia promettente per il diabete insipido nefrogenico di tipo X-linked è rappresentata dall’utilizzo di chaperoni farmacologici in grado di ripristinare la localizzazione dei recettori sulla membrana plasmatica e la loro funzione. La mutazione comporta infatti un errato ripiegamento del recettore che può essere corretto dall’attività degli chaperoni, prevenendone la ritenzione intracellulare e il conseguente mancato utilizzo [3]

In Italia l’associazione di riferimento è l’Associazione Nazionale Italiana Diabete Insipido(ANIDI). [4]

[1] http://www.docstoc.com/docs/91126643/ADH-Diagram-Animated-World-of-Teaching

[2]http://classconnection.s3.amazonaws.com/737/flashcards/1944737/jpg/principal_cell1365098457840.jpg; immagine trovata nel sito http://www.studyblue.com

[3] Mouillac B, Mendre C. Vasopressin receptors and pharmacological chaperones: From functional rescue to promising therapeutic strategies. Pharmacol Res. 2013 Nov 13. pii: S1043-6618(13)00175-8.

[4] http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=37282