Sindrome di Crigler-Najjar

La sindrome di Crigler-Najjar è una malattia rara ereditaria autosomica (recessiva nel tipo I eprobabilmente dominante nel tipo II) [1] che colpisce un neonato su un milione, caratterizzata da un difetto nel metabolismo della bilirubina con conseguente iperbilirubinemia con ittero ingravescente già nel neonato. La patologia è presente sin dalla nascita ed è causata da un deficit assoluto (nel tipo I) o parziale (nel tipo II) delle isoforme dell’enzima uridindifosfoglicuroniltransferasi (chiamato anche UGT1A1), fondamentale nel processo di coniugazione della bilirubina che avviene all’interno degli epatociti. L’enzima UGT1A1 svolge il fondamentale ruolo di coniugare la bilirubina indiretta, proveniente dal torrente ematico legata principalmente all’albumina, con l’acido glicuronico, rendendola, di fatto da indiretta e idrofobica a diretta e idrosolubile, permettendone così l’escrezione assieme alla bile. Un deficit di questo enzima causerà un accumulo di bilirubina indiretta.

Metabolismo della bilirubina La bilirubina è il prodotto finale del catabolismo dei Globuli rossi. Quando un Globulo rosso termina il suo ciclo vitale di 120 giorni (o per un qualche motivo muore), si degrada liberando emoglobina nel torrente ematico. Questa viene captata dai macrofagi presenti nella milza e qui ancora degradata in gruppo EME che verrà tramutato da specifici enzimi prima in biliverdina e quindi in bilirubina non coniugata. Questa è nuovamente rilasciata nel flusso sanguigno legata all’albumina e viene captata dal fegato grazie a una proteina vettrice, la ligandina. All’interno della cellula epatica, l’epatocita, la bilirubina è coniugata con acido glicuronico, per poter essere così resa solubile e escreta nella bile. Una volta nella bile, la bilirubina è riversata prima nell’intestino e succesivamente nel colon, nel quale subisce un’ulteriore trasformazione in Urobilinogeno, per essere riassorbita nuovamente. A questo punto l’urobilinogeno verrà, da una parte, ritrattato dall’epatocita che lo trasformerà in Stercobilinogeno (il pigmento delle feci) e dall’altra, riassorbito ed espulso a livello renale (il pigmento delle urine).

Esistono due forme della Sindrome di Crigler-Najjar, caratterizzate da una differente espressione dell’enzima epatico, da un differente trattamento e da una diversa prognosi [2].

Sindrome di Crigler-Najjar di tipo I [3] La sindrome di tipo I presenta un decorso rapido e fatale se non trattata e, soprattutto, riconosciuta in tempo. Il deficit di enzima epatico è infatti totale; non viene prodotta bilirubina coniugata e si verifica un accumulo ingravescente di bilirubina indiretta nel circolo sistemico. Questo porterà a iperbilirubinemia con valori compresi tra 340-850 micromoli/l e conseguentemente a ittero.

Il rischio maggiore è che la bilirubina passi la barriera ematoencefalica e arrivi al cervello, causando una encefalopatia (kernittero) con gravi conseguenze neurologiche spesso fatali. La terapia, una volta diagnosticata la sindrome consiste nella fototerapia, nella exanguinotrasfusione e nella plasmaferesi inizialmente e,successivamente, nel trapianto di fegato. La fototerapia ha il compito di modificare la bilirubina in isomeri che possono venir escreti nellabile senza coniugazione abbassando l’iperbilirubinemia fino a 20-25 mg/dl. Il limite maggiore di questa terapia è che il paziente deve sottoporvisi per circa 12-16 ore al giorno e la sua efficacia diminuisce con l’aumento dell’età e della superficie corporea.Terapie farmacologiche attualmente in uso sono quelle con colisteramina orale (che forma con una quota di bilirubina un macrocomposto che può essere escreto con le feci) e con calcio fosfato e calcio carbonato in miscela[4]. La terapia risolutiva è però il trapianto di fegato [5] che viene effettuato il prima possibile per consentire una fisiologica diminuzione della bilirubinemia ed evitare il kernittero [6]. La difficoltà maggiore è ovviamente quella di trovare un organo compatibile in tempi che siano i piùbrevi possibili.Alternative valide al trapianto di fegato potranno essere in futuro il trapianto di epatociti (che ha già dato incoraggianti risultati [7]) [8], la terapia genica [9,10] e la terapia con le cellule staminali, tutte attualmente in studio, dimostratesi valide sul modello animale, il ratto Gunn (che presenta unamutazione indotta nel corrispettivo gene per la trascrizione di UGT1A1) [11]. La speranza di vita per i pazienti affetti dalla Sindrome di Crigler Najjar di tipo I è dunque oggi di 30 anni, senza trapianto di fegato, con il rischio di incorrere, comunque, in kernittero e conseguenti patologie neurologiche.

Sindrome di Crigler-Najjar di tipo II [12] La sindrome di Crigler-Najjar di tipo II è meno grave e invalidante rispetto alla tipo I, in quanto l’attività dell’enzima UGT1A1, seppur ridotta a meno del 10%, è comunque presente. Clinicamente il neonato mostrerà iperbilirubinemia, con livelli compresi tra 85-340 micromoli/l, ittero, ma andrà raramente incontro al rischio di kernittero. Le terapia standard consiste nell’assunzione di fenobarbital che provvede a stimolare l’attività della glicuronil-transferasiepatica, riducendo di fatto i livelli di bilirubina ematica non coniugata. I pazienti affetti dalla sindrome di tipo II hanno uno sviluppo e una speranza di vita nella norma ovviamente se sottoposti rigidamente alla terapia con fenobarbital [13].

Vista la natura genetica della Sindrome di Crigler-Najjar è fortemente consigliato effettuare un counseling genetico nel caso fossero presenti casi di iperbilirubinemia non emolitica e di natura nonchiara nella storia familiare.

Bibliografia

1. Canu G, Minucci A, Zuppi C, Capoluongo E. Gilbert and Crigler Najjar syndromes:An update of the UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) gene mutation database.Blood Cells, Molecules and Diseases (2013); Article in Press

2. Nowicki M, Poley JR. The ereditary hyperbilirubinaemias. Ballière’s ClinicalGastroenterology (1998); 12; 2: 355-367

3. Crigler JF, Najjar VA. Congenital familial nonhemolitic jaundice with kernicterus.Pediatrics(1952); 10 :169-180

4. Arrowsmith WA, Payne RB, Littlewood JM. Comparison of treatments forcongenital nonobstructive nonhaemolytic hyperbilirubinaemia. Archives of Disease inChildhood (1975); 50: 197-201

5.Tu ZH, Shang DS, Jiang JC, Zhang W, Zhang M, Wang WL, Lou HY, Zheng SS.Livertransplantation in Crigler-Najjar syndrome type I disease. Hepatobiliary Pancreat DisInt (2012); 11: 545-548

6.Schauer R, Stangl M, Lang T, Zimmermann A, Chouker A, Gerbes AL, SchilbergFW, Rau HG. Tratment of Crigler-Najjar Type I Disease: Relevance of Early LiverTransplantation. J Pediatr Surg (2003); 38: 1227-1231

7.Fox IJ, Chowdhury JR, Kaufman SS, Goertzen TC, Chowdhury NR, Warkentin PI,Dorko K, Sauter BV, Strom S. Treatment of the Crigler-Najjar Syndrome Type I withHepatocyte Transplantation. N Engl J Med (1998); 338: 1442-1427

8.Lysy PA, Najimi M, Stéphenne X, Bourgois A, Smets F, sokal EM. Liver celltransplantation for Crigler-Najjar Syndrome type I: Update and perspectives. World YGastroenterol (2008); 14; 22: 3464-3470

9. Raper SE, Wilson JM. Cell Transplantation in liver-directed gene therapy. Celltransplant (1993); 2; 5: 381-400

10. Coutelle C, Themis M, Waddington SN, Buckley SMK, Gregory LG, Nivsarkar MS,David AL, Peebles D, Weisz B, Rodeck C. Gene Therapy Progress and Prospects: fetalgene therapy – first proofs of concept – some adverse effects. Gene therapy (2005); 12:1601-1607

11. Weber A, Groyer-Picerd MT, Franco D, Dagher I. Hepatocyte Transplantation inAnimal Models. Liver Transpl (2009); 15: 7-14

12. Arias IM, Gartner LM, Cohen M, Ben Ezzer J. Chronic nonhemolitic unconiugatedhyperbilirubinemia with glicuronosyltrnsferase degiciency. Clinical, biochemical,pharmacologicand genetic evidence for heterogeneity. Am j med(1969); 47: 395-409

13. Huang CS, Tan N, Yang SS, Sung YC, Huang MY. Crigler-Najjar Syndrome Type 2.J Formos Med Assoc (2006); 105; 11: 950-953

Ringrazio inoltre il sito dell’associazione CIAMI “Crigler-Najjar Italia Associazione Malati Iperbilirubinemici” http://www.ciami.it/