Dare i numeri sugli effetti collaterali (parte II)

Nella prima parte di questo lavoro abbiamo discusso sul dato dei 197.000 decessi in Europa legati ad eventi avversi e abbiamo osservato come questo dato, preso da solo e senza le dovute specifiche, ci dica ben poco oltre a fare solo paura ad una prima lettura.
Ci rimane da inquadrare il secondo dato che ci viene fornito, ossia quello dei 100.000 morti all’anno negli Stati Uniti in seguito ad eventi avversi a farmaci. Si tratta di un dato che viene spesso utilizzato dagli antivivisezionisti per giustificare la loro posizione, accusando la sperimentazione animale di esserne la causa.
Ma partiamo dal dato stesso innanzitutto; si tratta di un dato estrapolato da un lavoro di Lazarou ed altri autori apparso su JAMA nel 1999, che prendeva in considerazione 39 studi prospettici compresi tra il 1966 e il 1996 fatti negli ospedali americani. I risultati a cui arriva questo studio sono spaventosi, si parla di 106.000 decessi nel solo 1994 (il dato da cui deriva il famoso 100.000) e di 2.216.000 ricoveri ospedalieri a seguito di queste ADR.
Secondo questi dati, e secondo quanto detto da molti antivivisezionisti, la morte a seguito di ADR si colloca in alto nella classifica delle cause di decesso (tra il 4° e il 6° posto), citando anche l’FDA come fonte. In effetti come possiamo vedere nella pagina dell’FDA si osserva questo:

Schermata 2015-01-19 alle 22.07.09

Ma allora è tutto vero?

Andiamo a vedere se davvero ogni anno c’è questa “strage” legata agli effetti avversi da farmaci.

Ogni anno viene pubblicato un lavoro dal CDC [8] che vuole mostrare quali siano le cause di morte sul territorio statunitense, raccogliendo dati da tutto il Paese per avere un quadro preciso della situazione.
Prendiamo in riferimento ora l’anno 2011. Se il dato dei 100.000 morti è corretto, anche se riferito al 1994, si dovrebbe vedere un riferimento una voce simile nel lavoro ma se andiamo a leggere attentamente…

Schermata 2015-01-19 alle 21.53.02

 Vediamo subito come questo dato non venga nemmeno riportato tra le prime 15 cause di morte!

E nemmeno nell’anno precedente (2010) [9]:

Schermata 2015-01-19 alle 21.53.46

Ma allora dove sono questi famosi 100.000 morti all’anno?

Cerchiamo di fare chiarezza. Lo studio di Lazarou, pur essendo stato citato da tanti altri lavori, ha un peccato originale ossia si tratta di una metanalisi; in poche parole, si tratta di un lavoro che cerca di prendere tutti gli studi fatti fino a quel momento su uno specifico argomento per farne una specie di riassunto da cui, per esempio, trarne delle linee guida o delineare un quadro più chiaro di una determinata situazione. Si tratta di uno strumento utilissimo che può veramente servire a fare chiarezza e a non perdersi in una marea di studi da analizzare ma, allo stesso tempo, può creare problemi perchè, per fare una buona metanalisi, bisogna avere determinate condizioni di partenza.

Nel 2000 viene pubblicata su Medscape una critica [10] su questo lavoro che spiega, meglio di mille parole, il concetto sopra espresso.
Gli autori della critica hanno provato a riprodurre il lavoro fatto da Lazarou e collaboratori e tentato di arrivare alle sue stesse conclusioni, valutando l’efficacia e la forza della metanalisi da lui fatta.
Diversi sono i punti criticati:

  • la definizione di evento avverso o ADR non è uguale in tutti gli studi; alcuni studi si rifanno alla definizione dell’OMS, altri si creano ad una loro definizione o si rifanno ad altri concetti ed altri ancora, infine, non riportano affatto una definizione;
  • la prevenibilità delle ADR; molti studi non chiariscono affatto come si siano distinti eventi prevenibili o no, lasciando scegliere agli autori in modo arbitrario, mentre solo 8 studi distinguono chiaramente tra effetti prevenibili o non;
  • molti dati sono stati ottenuti, ove mancanti, con modalità errate dagli autori della metanalisi e la critica fa molti esempi significativi a riguardo, di cui riporto solo il primo. In un caso si sono osservati 304 eventi avversi che si sono verificati in 237 pazienti e di questi 304 eventi, il 46% erano decisamente o probabilmente legati ad un farmaco e il 10% erano stati giudicati seri; a questo punto gli autori della metanalisi, per estrapolare i pazienti con eventi avversi legati ad un farmaco, hanno “semplicemente” calcolato il 46% di 237 pazienti; ma questo calcolo non tiene conto della possibilità che una persona abbia potuto avere due o più effetti collaterali allo stesso tempo, per fare solo un esempio;
  • continuando sul punto precedente, gli autori si basano anche su dati forniti direttamente dai lavori ma su cui è difficile fare una valutazione oggettiva, in quanto potrebbero benissimo sovrastimare o sottostimare il numero di ADR; per esempio è difficile capire da questo lavoro se gli effetti avversi si distribuiscono su una determinata popolazione rispetto ad un’altra (cosa che, come abbiamo già visto, effettivamente succede essendo i pazienti anziani più interessati dagli eventi avversi) e questo potrebbe sovrastimare il reale numero di ADR nella popolazione generale;
  • la relazione con il farmaco; molti studi presi in considerazione non riportano affatto se sia stata indagata una relazione tra evento avverso e farmaco così come non vengono riportati nella maggior parte degli studi gli eventi avversi fatali; e lo studio fa notare chiaramentecome questo ultimo dato possa far sovrastimare il numero degli eventi fatali; questo perché, tenendo solo conto dei lavori dove vengono riportate le morti e non dei lavori dove non vengono riportate, noi prendiamo in considerazione solo un numero ridotto di studi dove si verifica l’evento “morte” e perciò osserviamo solo una parte dei lavori, trascurando l’altra e falsando il valore che stiamo osservando. Faccio un piccolo esempio per semplificare il concetto: facciamo finta di essere un bird-watcher che sta facendo uno studio sui colori di una determinata popolazione di volatili. Logica vorrebbe che si sfruttasse tutto il campo visivo offerto dal rifugio per osservare gli animali che si levano in volo ma mettiamo caso che invece ci si voglia concentrare su un determinato spazio e si annoti il colore dei volatili che vediamo alzarsi in quel preciso punto; e diciamo anche che si osservino un gran numero di animali di colore rosso alzarsi in volo…questo dato è significativo e ci basta per dire che la maggioranza degli animali è di colore rosso? No, perché rappresenta un solo spazio del territorio e quella minoranza cromatica di uccelli potrebbe avere tanti nidi in quello spazio. Lo stesso accade se si tiene conto solo degli studi dove si parla di morti da ADR e si escludono gli altri studi che non ne parlano;
  • esistono anche bias relativi al tipo di ospedale dove è stato condotto lo studio, i teaching hospitals infatti potrebbero avere un numero maggiore di ADR a causa del tipo di pazienti e della gravità delle malattie da cui sono colpiti rispetto ad altri centri ospedalieri;
  • gli autori stessi della metanalisi affermano che si sono trovati di fronte ad una grande eterogeneità dei lavori presi in considerazione eppure hanno deciso lo stesso di elaborarli, per ottenere questa metanalisi.

Questi sono i punti fondamentali e rimando al lavoro originale chiunque volesse approfondire la questione; per concludere gli autori di questa critica rispondono a delle domande che si erano posti prima di affrontare l’analisi di questo lavoro e le risposte sono abbastanza chiare:

The answers to the questions originally posed in our review of the ADR meta-analysis are as follows: (1) Were ADRs defined with sufficient precision and consistency across studies to permit pooling of study results? No. (2) Were preventable ADRs reported separately from all adverse events in each study? No. (3) Were the correct numbers (ie, number of patients with probable/definite ADRs) used for computing ADR incidence rates? No. (4) In meta-analyses, were appropriate adjustments made for differences in studies, patients, and outcomes? No.

In poche parole, il dato dei 100.000 morti/anno negli USA non dimostra alcuna base statistica concreta e si basa su un lavoro costruito in modo discutibile.

Ma come mai allora l’FDA cita questo studio nel suo sito quando parla di ADR? In realtà se andiamo a vedere la pagina, l’FDA riporta solamente quei dati senza sostenerli in alcun modo; anzi cita diversi dati dicendo anche che:

The Institute of Medicine reported in January of 2000 that from 44,000 to 98,000 deaths occur annually from medical errors. Of this total, an estimated 7,000 deaths occur due to ADRs. To put this in perspective, consider that 6,000 Americans die each year from workplace injuries. However, other studies conducted on hospitalized patient populations have placed much higher estimates on the overall incidence of serious ADRs. These studies estimate that 6.7% of hospitalized patients have a serious adverse drug reaction with a fatality rate of 0.32%.2  If these estimates are correct, then there are more than 2,216,000 serious ADRs in hospitalized patients, causing over 106,000 deaths annually. If true, then ADRs are the 4th leading cause of death—ahead of pulmonary disease, diabetes, AIDS, pneumonia, accidents, and automobile deaths.

Schermata 2015-01-19 alle 22.44.10

Quello che l’FDA vuole affermare è che, secondo un primo studio, ci sono circa 7000 morti annue in seguito ad ADR ma che ci sono altri studi (e viene citato il solo lavoro di Lazarou) che tendono a dare stime più elevate che, se fossero confermate, porrebbero gli effetti collaterali come la quarta causa di morte negli USA. Ma, come abbiamo avuto la possibilità di vedere prima, la metanalisi di Lazarou presenta delle pecche che ne influenzano i risultati, così come i dati del CDC non forniscono supporto alle conclusioni di questa.

i dati del CDC confermano tutto questo anche per il 2012 e 2013 [11]:

Schermata 2015-01-19 alle 22.35.02
In conclusione questi due dati, come abbiamo visto, sono stati presi senza un’analisi del loro effettivo valore e sbattuti su scritti, sui giornali e sulle radio da persone che non si sono premunite di approfondire la questione, che li hanno usati spesso per fare paura e portare la gente dalla propria senza capire cosa ci sia realmente dietro.

Gli effetti collaterali esistono, sono il prezzo per poter utilizzare dei farmaci e chi vi promette farmaci senza alcun effetto collaterale o vi sta mentendo o non conosce l’argomento nella sua totalità, così come chi cerca di utilizzare questi due dati per giustificare una scarsa efficacia della sperimentazione preclinica, in particolare concentrando le colpe sul modello animale, “dimenticandosi” di spiegare bene cosa significhino e il contesto in cui vanno inseriti.

Se questo non è dare numeri a caso vuol dire solo buttare dei numeri nel calderone, sperare di convincere più persone possibili e disinteressarsi delle conseguenze che possono esserci.

Aggiornamento 21.02.2015

Sono venuto a sapere di una “critica” su questo lavoro da parte di un noto blogger contrario al modello animale. Sinceramente mi aspettavo argomenti un po’ più seri.

A parte il discorso iniziale dove il blogger si lascia andare ad un suo parere su questi articoli (non avendo argomenti seri da contrapporre a quanto pare), decide di riproporre lo stesso studio di Lazarou che ho citato sopra, cercando di rinfrescarlo nuovamente e citando altri dati tratti dalla lettera della Dott.ssa Starfield, senza comprendere come quel valore sia stato ricavato in modo errato per i motivi sopracitati. Notare come sottolinei il fatto che l’articolo sia stato pubblicato da JAMA, senza entrare in nessun modo nella discussione su come sia stato fatto il lavoro. Considerandolo, in conclusione, come un testo sacro, non criticabile.
Afferma inoltre che quei 106.000 decessi/anno non siano legati ad errori medici quando lo stesso articolo di Lazarou afferma che:

However, this was not always feasible since a few articles may have included errors in administration but did not report them separately.Therefore, unfortunately, these latter articles added to the heterogeneity of our data.

Ossia:

Ad ogni modo, questo non è stato sempre possibile poiché alcuni studi potrebbero aver incluso gli errori nella somministrazione ma non averli riportati separatamente. Di conseguenza, purtroppo, questi ultimi articoli hanno contribuito all’eterogeneità dei nostri dati.

E questo concetto viene ripetuto anche alla fine dell’articolo, dove si discute appunto dell’eterogeneità degli studi considerati dalla metanalisi:

Another example of inconsistent methodology is the problem that some articles did not separate out administration errors. Methodological variation such as this is a limitation of meta-analysis.

Un altro esempio di metodologia discordante riguarda il fatto che alcuni studi non abbiano escluso gli errori di somministrazione. Le differenze metodologiche come questa sono un limite per la metanalisi.

Questo significa sostanzialmente una cosa, ossia che il nostro blogger non ha affatto letto il lavoro di Lazarou ma lo ha probabilmente preso dalla lettera della Dott.ssa Starfield, senza controllare la qualità del lavoro originale dove avrebbe potuto anche notare questi dettagli importanti, che vanno a supportare l’ipotesi di uno studio debole e statisticamente poco rilevante.
Inoltre il nostro blogger cita una fonte dell’FDA (anche se in realtà il lavoro non è dell’FDA ma di un’altro ente, l’ISMP) dove si parla di 128.000 decessi in seguito ad effetti collaterali, senza specificare al lettore che questo numero trattasi di una stima dei decessi da ADR, basata sul numero di report effettivo giunto all’FDA (21.002). Non si tratta quindi di un numero reale ma un calcolo basato su una percentuale proposta dal lavoro. Da considerare inoltre come questa stima non faccia distinzione tra effetto collaterale prevedibile o no, tra ADR da errore medico o del paziente e così via; e questo vale anche per le altre stime riportate nello studio (dove si critica peraltro la qualità dei dati riportati dalle industrie farmaceutiche che, nel 30% dei report all’FDA, parla genericamente di evento morte, senza aggiungere altri particolari clinici importanti) e questi dettagli, come visto nella prima parte dell’articolo, sono fondamentali per comprendere la questione degli effetti collaterali.

Cosa dire in conclusione? Come detto all’inizio dell’articolo, mi aspettavo critiche più consistenti e non basate sul citare nuovamente la stessa metanalisi, già ampiamente discussa sopra, e un lavoro che, con molta probabilità, non è stato letto a fondo e compreso. Ed è proprio questo il pericolo di cui parlavo sopra, ossia il leggere dei lavori, il non comprenderli a fondo e il riportare le proprie “conclusioni”, semplificando una questione che semplice non è. A danno del lettore ignaro.

Dott. Marco Delli Zotti

Comitato Scientifico Pro-Test Italia

[8] http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr61/nvsr61_06.pdf

[9] http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr61/nvsr61_04.pdf

[10] http://www.medscape.com/viewarticle/408052

[11] http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db178_table.pdf#1

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