Le canalopatie, la sindrome di Timothy e l’autismo

L’autismo è un disordine neuro-psichiatrico che colpisce da 5 a 50 bambini su 10.000, si manifesta entro i 3 anni di età con uno spettro molto vasto di sintomi. In realtà è scorretto parlare di una sola patologia, si trovano infatti diverse tipologie di sindromi rientranti nella stessa definizione di Disturbi dello Spettro Autistico. Le cause eziologiche sono molteplici e non ancora totalmente chiare, per molte di queste varianti, e comprendono sia fattori genetici che ambientali. Tra queste possibili cause vi sono senza dubbio le canalopatie, ovvero malattie che coinvolgono le proteine canale presenti sulla superficie ogni cellula e responsabili del flusso di diversi ioni (come potassio, sodio, calcio, etc.) dall’esterno all’interno della stessa e viceversa. Questi canali sono responsabili di varie funzioni come la generazione e la trasmissioni di messaggi sotto forma di segnali elettrici o il rilascio di determinate sostanze.

Canale del calcio, immagine tratta da medicinapertutti.altervista.org

La Timothy Syndrome (TS) è una malattia rara che causa svariati sintomi tra cui gravi aritmie, crisi epilettiche, immunodeficienza e autismo. La probabilità di sopravvivere ai primi anni di vita è molto bassa, e in ogni caso, anche se i bambini sopravvivono ai diversi interventi necessari al cuore e alle cure farmacologiche per le malattie cardiache, non avranno mai una vita normale a causa dei gravi ritardi psico-motori. La patologia è causata da una mutazione puntiforme (ovvero che interessa un singolo nucleotide ndr) del gene che codifica per il canale del calcio CaV 1.2.

A cosa servono i canali del calcio nel nostro organismo, perché una singola mutazione può comprometterli al punto di causare una sindrome così grave e complessa?

Il calcio è un importante “messaggero” delle cellule, e in particolare per le cellule eccitabili come quelle neuronali, muscolari e cardiache; il suo ingresso è regolato da diversi tipi di canali, che possiamo immaginare come dei cancelli progettati per aprirsi in particolari condizioni. In particolare, CaV 1.2 svolge un ruolo importante per quanto riguarda la regolazione dell’espressione genica di proteine fondamentali per la cellula, modula il funzionamento cardiaco e i ritmi circadiani, ed è essenziale per i processi di apprendimento, memoria e sopravvivenza neuronale. Appare chiaro, quindi, come una modifica in questo canale possa provocare gravissime conseguenze. La mutazione della TS impedisce al canale di chiudersi quando dovrebbe e, come un cancello che rimane troppo a lungo aperto, questo provoca un grande influsso di calcio all’interno della cellula.

Cosa ne consegue?

A livello cardiaco questo causa le aritmie, la principale causa di morte per bambini affetti dalla TS, perché il cuore è spinto a battere con una frequenza maggiore e con meno regolarità.A livello neuronale, invece, ciò implica l’alterazione della comunicazione elettrica e chimica tra i neuroni, con devastanti conseguenze sullo sviluppo di normali reti neuronali e di conseguenza deficit cognitivi molto marcati come difficoltà nell’apprendimento o nello sviluppo del linguaggio.

La mutazione che causa la TS è sempre in eterozigosi (cioè coinvolge solo una delle due copie di geni) poiché un organismo umano o animale non potrebbe sopportare una carenza così grave in omozigosi. Anche creare un modello animale (necessario alla comprensione dei meccanismi molecolari della malattia) è stato arduo, per via della scarsa sopravvivenza dei soggetti malatiIl topo mutato è stato prodotto solo nel 2012, da un gruppo di ricerca di New York comprendente biologi molecolari, elettrofisiologi e psicologi, e ricalca l’esatta mutazione trovata nei pazienti studiati in diversi Paesi.

Ciò che non è stata ancora menzionata, però, è l’origine di questa mutazione. Come è facile capire, questo difetto genetico non è trasmissibile, poiché i pazienti non arrivano all’età fertile: è congenita ma non ereditaria perché causata da una mutazione spontanea. Dunque è sì una malattia genetica rara, ma non prevedibile, purtroppo, tramite screening genetico dei genitori.

Quello che si cerca di trovare, per questi bambini, è una cura che miri a ristabilire la corretta funzionalità del canale, tramite un approccio genetico o farmacologico, per contenere e rallentare il più possibile i sintomi. Attualmente la ricerca su questa patologia è finanziata da Telethon, e diversi laboratori in tutto il mondo si occupano dei diversi aspetti legati ad essa, direttamente o indirettamente. La ricerca di base, infatti, ha dato il contributo maggiore allo studio di questa mutazione, semplicemente attraverso la caratterizzazione dei diversi canali del calcio, tra cui, appunto CaV 1.2.

Ma la sindrome di Timothy non è l’unica sindrome con manifestazioni di autismo che coinvolge una mutazione dei canali del calcio: sempre una single point mutation su CaV 1.3 causa laPASNAiperaldosteronismo primario con crisi epilettiche, autismo, ritardo e anormalità mentali. È causata da diversi tipi di mutazioni singole, di cui una totalmente identica a quella della TS. Alcune caratteristiche sono molto simili alla sindrome prima descritta, i sintomi neurologici sono quasi totalmente sovrapponibili, mentre il coinvolgimento del cuore è meno intenso, compensato però da una grave ipertensione congenita causata dall’eccessivo rilascio di aldosterone da parte della ghiandola surrenale. Anche quest’ultimo meccanismo è infatti incentivato dal calcio, e in entrambe le mutazioni più studiate l’influsso di calcio aumenta perché il canale rimane aperto più a lungo oppure si apre con più facilità, anche quanto le condizioni fisiologiche non lo consentirebbero.

Le informazioni che abbiamo su questa patologia ci sono fornite da studi mirati sulla patologia, ma ancora di più dallo studio di un’altra malattia: l’ADA o Aldosterone producing adenoma. I tumori che secernono ormoni sono infatti molto studiati, e proprio questo ADA interessa proprio la ghiandola surrenale, causando un’aumentata secrezione di aldosterone, e di conseguenza ipertensione. Questo tipo di tumore interessa soprattutto pazienti anziani, e l’aldosteronismo è causato dalle stesse mutazioni della PASNA: il coinvolgimento del solo surrene impedisce però l’insorgere degli altri sintomi, tra cui quelli neurologici. Il tumore è facilmente operabile e i pazienti vengono successivamente curati con bloccanti del calcio, per controllare l’ipertensione. Questi pazienti sono stati fondamentali per lo studio delle mutazioni su CaV 1.3, e la presenza di un modello umano non letale ha aiutato moltissimo la ricerca.

In un futuro si potrà forse ottenere cellule neuronali mutate tramite il differenziamento controllato di staminali indotte, ottenute da biopsie di pazienti con ADA; questo consentirebbe di fare diversi passi in avanti per la comprensione e la cura di questa patologia, anche per quanto riguarda le sue implicazioni neurologiche.

Cosa mettersi in saccoccia alla fine di questo lungo articolo?

Che non tutte le malattie genetiche rare sono ereditarie, che una singola mutazione su una grande proteina canale può fare danni incalcolabili e che spesso la ricerca di base può dare una mano molto consistente alla cosiddetta “ricerca applicata”. Ci sono ancora troppe malattie di cui non si conoscono i meccanismi di base, e ancora troppe persone senza la speranza di una cura. Sosteniamo tutta la ricerca, non è mai impegno sprecato.

Si possono trovare le associazioni di riferimento a livello italiano e non per la sindrome di Timothy sulla pagina di Orphanet: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/SupportGroup_Search_Simple.php?lng=IT&LnkId=10865&Typ=Pat&fdp=y&from=rightMenu

Laura Guarina
PhD student in Neuroscienze a Torino

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